Tyrozínkináza

Čo je to tyrozínkináza?

Tyrozínkináza je špecifická skupina enzýmov, ktoré sú funkčne priradené k proteínkinázam z biochemického hľadiska. Proteínkinázy prenášajú reverzibilne (možnosť reverznej reakcie) fosfátové skupiny na OH skupinu (hydroxylovú skupinu) aminokyseliny tyrozínu. Fosfátová skupina sa prenesie na hydroxylovú skupinu tyrozínu iného proteínu.

Prostredníctvom tejto opísanej reverzibilnej fosforylácie môžu tyrozínkinázy rozhodujúcim spôsobom ovplyvňovať aktivitu proteínov, a preto zohrávajú dôležitú úlohu v dráhach prenosu signálu. Obzvlášť terapeutické, ako napr V onkológii sa funkcia tyrozínkináz používa ako cieľ pre lieky.

Úloha a funkcia

Tyrozínkinázy sa musia najprv rozdeliť na tyrozínkinázy viazané na membránu a na membránu, aby sa pochopilo, ako fungujú.
Tyrozínkinázy viazané na membránu môžu mať svoju vlastnú proteínovú kinázovú aktivitu, pričom kinázová funkcia sa aktivuje ako súčasť receptorového komplexu na bunkovej membráne. Inak môžu byť tyrozínkinázy viazané na membránu funkčne spojené s receptorovým komplexom, ale nemôžu byť v ňom priamo lokalizované. Tu tyrozínkináza a receptor vytvárajú väzbu, prostredníctvom ktorej sa určitý signál prenáša na kinázu prostredníctvom receptora.

V prípade ne-membránovej tyrozínkinázy viazanej na membránu je to buď v cytoplazme alebo v jadre bunky. Rôzne príklady tyrozínkináz možno pomenovať v závislosti od štruktúrneho usporiadania s pridruženou funkciou. Príklady membránovo viazaných tyrozínkináz sú inzulínový receptor, EGF receptor, NGF receptor alebo PDGF receptor. To ukazuje, že signálne kaskády s pomocou tyrozínkináz sú životne dôležité procesy v ľudskom tele.
Uvoľňovanie inzulínu z pankreasu v spojení s jedlom je regulované prostredníctvom inzulínového receptora. EGF receptor má špecifické väzobné miesta pre niekoľko ligandov, medzi ktorými je potrebné uviesť EGF alebo TNF-alfa. Ako proteínový ligand zohráva EGF (epidermálny rastový faktor) vynikajúcu úlohu ako rastový faktor (bunková proliferácia a diferenciácia). Na druhej strane TNF-alfa je jedným z najsilnejších markerov podporujúcich zápal v ľudskom tele a hrá dôležitú diagnostickú úlohu pri diagnostike zápalu.
PDGF je zase rastový faktor uvoľňovaný trombocytmi (krvnými doštičkami), ktorý indukuje uzatváranie rán a podľa súčasného výskumu tiež prispieva k rozvoju pľúcnej hypertenzie.
Príkladmi ne-membránovo viazaných tyrozínkináz sú ABL1 a Janus kinázy.

Signálna kaskáda s určitými informáciami v zásade prebieha v prípade tyrozínkinázy vždy rovnakým stereotypným spôsobom. Najskôr sa musí vhodný ligand viazať na receptor, ktorý sa obvykle nachádza na povrchu buniek. Táto väzba je zvyčajne vytvorená prostredníctvom zhodnej proteínovej štruktúry ligandu a receptora (princíp zámku a kľúča) alebo prostredníctvom väzby na určité chemické skupiny receptora (fosfátové, sulfátové skupiny atď.). Spojenie mení proteínovú štruktúru receptora. Najmä v prípade tyrozínkináz receptor vytvára homodiméry (dve identické proteínové podjednotky) alebo heterodiméry (dve rôzne proteínové podjednotky). Táto takzvaná dimerizácia môže viesť k aktivácii tyrozínkináz, ktoré, ako už bolo uvedené vyššie, sú umiestnené priamo v receptore alebo na cytoplazmatickej strane (smerované do vnútra bunky) receptora.

Aktivácia spája hydroxylové skupiny tyrozínových zvyškov receptora s fosfátovými skupinami (fosforylácia). Táto fosforylácia vytvára rozpoznávacie miesta pre intracelulárne lokalizované proteíny, ktoré sa na ne môžu následne viazať. Robia to prostredníctvom špecifických sekvencií (domény SH2). Po naviazaní na fosfátové skupiny sa v bunkovom jadre spustia vysoko komplexné signálne kaskády, čo následne vedie k fosforylácii.

Malo by sa poznamenať, že aktivita proteínov môže byť ovplyvnená v oboch smeroch fosforyláciou tyrozínkinázami. Na jednej strane môžu byť aktivované, na druhej strane môžu byť deaktivované. Je zrejmé, že nerovnováha aktivity tyrozínkinázy môže viesť k nadmernej stimulácii procesov spojených s rastovým faktorom, čo nakoniec umožňuje množenie a dediferencovanie telových buniek (strata bunkového genetického materiálu). Toto sú klasické procesy vývoja nádoru.
Defektné regulačné mechanizmy tyrozínkináz tiež hrajú rozhodujúcu úlohu pri vývoji cukrovky (inzulínový receptor), artériosklerózy, pľúcnej hypertenzie, určitých foriem leukémie (najmä CML) alebo nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC).

Tu nájdete všetko o tejto téme: Nádorové ochorenia.

Čo je receptor tyrozínkinázy?

Receptor tyrozínkinázy je membránový receptor, tj receptor ukotvený v bunkovej membráne Štruktúrne je to receptor s transmembránovým komplexom. To znamená, že receptor sa tiahne cez celú bunkovú membránu a má tiež extra- a intracelulárnu stránku.
Na extracelulárnej strane sa alfa podjednotka, špecifický ligand viaže na receptor, zatiaľ čo katalytické centrum receptora je umiestnené na intracelulárnej strane, ß-podjednotka. Katalytické centrum predstavuje aktívnu oblasť enzýmu, kde dochádza k špecifickým reakciám.
Ako už bolo uvedené vyššie, štruktúra receptora sa obvykle skladá z dvoch proteínových podjednotiek (dimérov).

S inzulínovým receptorom, napr. dve alfa podjednotky viažu ligandový inzulín. Po naviazaní ligandu sa fosfátové skupiny (tzv. Fosforylácia) naviažu na špecifické tyrozínové zvyšky (hydroxylové skupiny). To generovalo tyrozínkinázovú aktivitu receptora.V ďalšom texte môžu byť ďalšie substrátové proteíny (napr. Enzýmy alebo cytokíny) vo vnútri bunky aktivované alebo inaktivované obnovenou fosforyláciou, čím ovplyvňujú proliferáciu a diferenciáciu buniek.

Čo je inhibítor tyrozínkinázy?

Tzv. Inhibítory tyrozínkinázy (tiež: inhibítory tyrozínkinázy) sú relatívne nové lieky, ktoré sa môžu použiť na špecifickú liečbu defektnej aktivity tyrozínkinázy. Sú priradené k chemoterapeutickým liekom a majú svoj pôvod na konci 90. a začiatkom 21. storočia. Môžu sa klasifikovať do rôznych generácií a používajú sa pri liečbe zhubných chorôb.

Funkčne možno špecifickým procesom zabrániť nevyváženými aktivitami tyrozínkinázy. V zásade sú tu možné štyri rôzne mechanizmy pôsobenia. Okrem konkurencie s ATP je tiež možná väzba na fosforylačnú jednotku receptora, na substrát alebo alostericky mimo aktívneho centra. Účinok inhibítorov tyrozínkinázy je vyvolaný väzbou na EGF receptor a následnou inhibíciou enzymatickej aktivity tyrozínkináz.

V anamnéze dosiahol objav aktívnej zložky imatinib ako inhibítor tyrozínkinázy vynikajúcu pozíciu. Používa sa špecificky pri chronickej myeloidnej leukémii (CML), kde potláča aktivitu tyrozínkinázy, ktorá je patologicky produkovaná chromozómovou fúziou (Philadelphia chromozóm fúziou chromozómov 9 a 22).
V posledných rokoch bolo vyvinutých niekoľko ďalších inhibítorov tyrozínkinázy. Súčasná 2. generácia obsahuje približne desať inhibítorov tyrozínkinázy.

Prečítajte si viac o téme tu:

• Cielená chemoterapia s inhibítormi tyrozínkinázy
• Chronická myeloidná leukémia.

Na aké označenia sa používajú?

Inhibítory tyrozínkinázy sa používajú na rôzne malígne ochorenia. Imatinib sa používa najmä pri chronickej myeloidnej leukémii. Ďalšími možnými spôsobmi použitia sú nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC), rakovina prsníka a rakovina hrubého čreva.

Vďaka veľmi selektívnemu mechanizmu útoku inhibítorov tyrozínkinázy sú obvykle lepšie tolerované ako bežné chemoterapeutické látky. Aj tu sa však dajú očakávať vedľajšie účinky.

Zistite viac o: Rakovina pľúc.